肺动静脉畸形与隐源性卒中
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肺动静脉畸形与隐源性卒中
卒中已成为目前全世界范围内人口死亡和残疾的首要原因，其中87%为缺血性卒中 [ 1 ]。缺血性卒中的常见病因包括大动脉粥样硬化、小血管闭塞和心源性栓塞等，但仍有约1/3的缺血性卒中病因不明 [ 2 ]，因此称为隐源性卒中（cryptogenic stroke, CS）。后者通常定义为经过详细血管、心脏和血清学评估（包括超声心动图、24 h动态心电图、MRI或CT、颈部及颅内动脉血管造影）后仍未发现明确病因的缺血性卒中，约占所有缺血性卒中的30%。CS多见于青年人，与病因明确的卒中相比，CS的神经功能缺损通常较轻，最终残疾和病死率较低 [ 3 ]。研究表明，CS的病因与年龄相关 [ 4 ]。60岁以上患者多为隐匿性心房颤动，中年患者多为早发性动脉粥样硬化和获得性结构性心脏病，青年患者的解剖因素最多见，主要发病机制为反常性栓塞，即静脉系统和右心房血栓通过心内异常交通从右心系统进入左心系统，进而造成体循环动脉栓塞 [ 5 ]。反常性栓塞的病因主要包括卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）、房间隔瘤（atrial septal aneurysm, ASA）和肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformations, PAVMs） [ 6 ]。
PAVMs是一种罕见的肺部疾病 [ 7 ]，为肺动脉和肺静脉之间的异常连接结构，形成肺内从右向左异常分流的病理性通道。这种异常会损害静脉血的常规气体交换和过滤，也称为肺动静脉瘘和肺血管瘤 [ 8 ]。该病的发病率为38/10万，继发卒中风险高达2.6%~25.0% [ 9 ]。
1 PAVMs引起缺血性卒中的病理生理学机制
PAVMs多为先天性肺血管畸形 [ 10 ]。血管扩大迂曲或形成海绵状血管瘤，肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉，肺动脉与静脉直接相通形成短路，造成动静脉分流和通气/血流比例失调 [ 11 ]，由此产生右向左分流（right to left shunt, RLS）。从根本上说，PAVMs允许一部分右心室每搏量（缺氧血）绕过肺毛细血管床内的气体交换，从而导致低氧血症 [ 12 ]。此外，这种RLS不能过滤静脉血栓、细菌和其他血管活性物质，最终导致急性缺血性卒中、脑脓肿和偏头痛 [ 13 ]。与穿过房间隔的RLS不同，例如PFO仅会导致间歇性RLS [ 14 ]，PAVMs会造成连续RLS，直到通过治疗消除分流通道 [ 15 ]。PAVMs可以是散发性的，但多发于多系统血管发育不良，例如遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT） [ 16 ]。
2 PAVMs引起缺血性卒中的原因
2.1 PAVMs相关性因素
一般认为，在解剖学方面，PAVMs较大的患者缺血性卒中发病风险较高 [ 17 ]。早期关注的重点是供血动脉直径。在一项170例HHT合并PAVMs患者的研究中，观察到供血动脉直径与卒中患病率呈正相关 [ 18 ]。PAVMs会产生持续RLS，造成一定比例全身静脉血绕过肺血管床，导致肺滤过功能受损，进而造成反常性栓塞 [ 19 ]。在病理生理学方面，通过PAVMs的心排血量越多，分流分数越大，则缺血性卒中风险越高。而且，分流分数与氧含量成反比，分流分数越高，肺动脉压越低，动脉血氧含量越低。最近的研究显示，低氧血症是PAVMs患者发生缺血性卒中的最强独立预测因素 [ 20 ]。
多项研究证实，PFO与卒中存在明确相关性 [ 21 ]。由于PFO患病率超过25%，而且PAVMs与PFO相对独立且有共患风险，因此间歇性RLS（如PFO）可能会增加PAVMs患者的持续RLS分流量。既往研究表明，PAVMs患者诊断为PFO的概率是普通人群的4.2倍 [ 22 ]。虽然PFO和PAVMs都会单独增高反常性栓塞风险，但PAVMs引起卒中的风险更高，因为超过半数的PAVMs患者会在50岁之前罹患脑梗死 [ 16 ]。从病理生理学角度来看，由于肺动脉压通常超过肺静脉压，因此PAVMs引起的RLS为持续性；相比之下，由于左心房压通常高于右心房压，因此PFO早期仅在做Valsalva动作时才会出现间歇性RLS [ 23 ]。
2.2 非PAVMs相关性因素
在PAVMs相关性卒中患者中，常见血管危险因素，例如动脉粥样硬化的患病率较低，且没有证据表明其他潜在卒中风险增高 [ 24 ]。然而，研究显示PAVMs并发卒中与缺铁性贫血呈正相关 [ 25 ]。一种解释是，缺铁性贫血是HHT患者的标志性特征，而HHT患者的缺血性卒中风险较高 [ 26 ]。而且，贫血会导致血液黏稠度增高，进而增高缺血性卒中风险。此外，缺铁的PAVMs/HHT患者的血小板聚集能力更强。在PAVMs相关缺血性卒中患者中，血清纤维蛋白原水平显著升高 [ 27 ]，这表明血小板是血栓栓子的重要成分，抗血小板治疗对此类卒中有效。
3 PAVMs的临床表现
PAVMs的常见临床表现包括呼吸困难、咯血、低氧血症、杵状指等，严重程度与PAVMs的大小、数量、部位以及对气体交换的影响有关 [ 28 ]。然而，大多数PAVMs患者无明显临床症状，直到卒中发病时才得以诊断。PAVMs患者的卒中发病年龄比一般卒中早约10年 [ 18 ]。美国的一项卒中流行病学研究表明，在2021年收治的4 271 910例急性缺血性卒中患者中，有822例患者被诊断为PAVMs [ 11 ]。
既往研究表明，70%的PAVMs患者首发症状为缺血性卒中 [ 29 ]。对确诊PAVMs患者的随访显示，近半数50岁左右的患者有脑梗死迹象，并在65岁出现症状。PAVMs的卒中风险随时间呈线性分布，与普通卒中相同，年龄是其独立危险因素 [ 30 ]。一项流行病学研究显示，约1/1 000的急性缺血性卒中住院患者可能与PAVMs有关，而且随着影像学技术的发展，发现该数据远被低估 [ 31 ]。此外，偏头痛或误诊为偏头痛的卒中、短暂性脑缺血发作或脑脓肿也是PAVMs的常见症状。
PAVMs患者的无症状脑梗死患病率是有症状脑梗死的2倍 [ 8 ]。仅影像学发现存在梗死灶，但无明确卒中病史、症状和体征的情况称为无症状或隐匿性脑梗死。每名PAVMs患者平均有1~3个梗死灶，61%位于皮质或皮质下 [ 15 ]。合并PAVMs的无症状脑梗死患者更易出现有症状脑梗死和血管性痴呆，在30~39、60~69和≥70岁人群中的梗死负担分别为10%、29%和28% [ 10 ]。
4 PAVMs的检查方法和影像学特征
当MRI显示浅表或深部脑梗死，但常规血管成像、心脏或血液学检查均未发现可能的原因时，可认为卒中为隐源性 [ 32 ]。如果患者年龄<50岁、无传统血管危险因素且无白质高信号，则新发的深部小梗死灶可认为是CS的证据。CS患者的梗死灶多集中于后循环，会出现较多的小病变和多皮质病变，病变数量可随年龄的增大而增加 [ 33 ]。临床医生接诊CS患者时，应注意筛查有无PAVMs。
经颅多普勒超声（transcranial Doppler, TCD）已广泛用于RLS的筛查，具有较高的敏感性和特异性 [ 34 ]。与PFO患者相比，PAVMs患者具有独特的TCD特征，包括早期分流、持续性分流、大量分流（栓子量>25个）以及无差别分流（平静呼吸和Valsalva动作时的分流量无差别）。当上述特点同时出现时，应警惕该病的可能。
胸片简便易行，也是一线筛查手段，但其影像表现缺乏特征性，多表现为肺纹理增多，仅囊状PAVMs可表现为孤立或多发性类圆形阴影以及通向肺门的扩张供血动脉和引流静脉相连等典型征象 [ 35 ]。肺部CT尤其是增强CT和CT血管成像是诊断PAVMs的有效方法。平扫病灶呈圆形、椭圆形、条带状、分叶状等形态多样的结节或肿块，大小不一，边界清楚，密度均匀，多为单发。增强后可见病灶明显强化，强化程度同肺血管，可见与病灶相连的肺血管。CT灌注成像可见左心房提前显影。
多平面及3D重建图像可直观显示病变及血流动力学改变，可发现较小的PAVMs病灶，且可显示扩张的血管瘤囊，还可分辨供血动脉和引流静脉。MRI在显示和诊断PAVMs方面具有很大局限性，多适合于因为对比剂过敏而不能进行增强CT和数字减影血管造影检查的患者 [ 36 ]。肺部血管成像是诊断PAVMs的金标准，可直接显示病灶部位、数量、大小、供血动脉及引流静脉等。穿刺活检为本病禁忌证，肺内占位性病变需穿刺活检时应首先排除本病，以免引起严重出血 [ 37 ]。
5 治疗
目前尚无明确研究报道伴有PAVMs的缺血性卒中患者使用静脉溶栓或血管内机械血栓切除的获益和风险，仅有少数静脉溶栓治疗的病例报道 [ 26 ]，这与PAVMs引起的反常性栓塞较多累及中小血管有关。一项61例PAVMs相关缺血性卒中的队列研究显示，没有患者存在大血管闭塞 [ 38 ]。
PAVMs公认最有效的治疗手段为介入治疗 [ 17 ]。从解剖结构角度，PAVMs最重要的结构是供血动脉，而介入治疗的目的即阻断供血动脉，完全截断RLS。既往研究显示，供血动脉直径<3 mm的患者无需接受介入治疗 [ 39 ]。然而，英国胸科学会指南认为，对于影像学检查可见的PAVMs不适用"3 mm规则" [ 40 ]。因此，目前对于PAVMs的治疗倾向于发现即干预，最大程度降低出现反常性栓塞等并发症的可能 [ 41 ]。根据供血动脉的直径、部位和数量选择最合适的栓塞材料，封堵器或封堵器联合弹簧圈栓塞在治疗供血动脉直径较大的PAVMs时表现出更优异的性能，复发率更低 [ 42 ]。
在常规介入手术时，为防止术中血管及介入装置内血栓形成，通常会使用肝素抗凝。对于已出现脑梗死的PAVMs患者，在栓塞治疗后3个月应继续给予双重抗血小板治疗，之后改为单药抗血小板治疗，目的在于预防缺血性卒中反复发生 [ 43 ]。对合并PAVMs的急性缺血性卒中患者进行溶栓治疗尚缺乏安全性证据 [ 19 ]，但有学者认为在时间窗内进行静脉溶栓是治疗孤立性PAVMs相关急性缺血性卒中的一种选择，对HHT引起的PAVMs需谨慎静脉溶栓 [ 44 ]。
综上所述，虽然继发于PAVMs的急性缺血性卒中较为少见，但对于合并低氧血症且肺部CT显示迂曲血管影的缺血性卒中患者，临床医生应考虑该病可能。关于PAVMs的发病机制及治疗选择，仍需进一步研究探讨。
引用：李溪,张彦可. 肺动静脉畸形与隐源性卒中[J]. 国际脑血管病杂志,2023,31:(01)：58-61.